SERMS

1. Wat zijn SERMs?

Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERMs) zijn een klasse van niet-steroïde verbindingen die afhankelijk van het weefsel een agonistische (stimulerende) of antagonistische (blokkerende) werking van oestrogeen uitoefenen. Deze unieke eigenschap onderscheidt hen van pure oestrogeenblokkers of hormoonvervangende therapieën.

In simpele woorden: SERMs zijn als slimme medicijnen die weten waar ze moeten werken en waar niet.
Bijvoorbeeld:

• In borstweefsel blokkeren sommige SERMs de oestrogeenreceptoren, waardoor oestrogeen zich niet kan binden en geen groeiprikkels kan geven die kankerproliferatie veroorzaken.

• In botweefsel werkt hetzelfde medicijn juist als oestrogeen, waardoor botdichtheid en -sterkte behouden blijven.

De selectiviteit van SERMs komt voort uit hun moleculaire structuur. Bij binding aan oestrogeenreceptoren (ERα of ERβ) induceren ze een specifieke receptorconformatie. Deze conformatie bepaalt welke co-activator- of co-repressoreiwitten worden aangetrokken, en dus of een gen in dat weefsel wordt geactiveerd (agonisme) of geblokkeerd (antagonisme).

Klinisch worden SERMs gebruikt voor:

• Preventie en behandeling van borstkanker, waarbij blokkering van oestrogeen essentieel is.

• Behandeling van osteoporose, door oestrogeenwerking in botten na te bootsen en zo botmineraaldichtheid te behouden.

• Vruchtbaarheidsbehandelingen, door modulatie van oestrogeenfeedback ter stimulatie van ovulatie.

• Behandeling van menopauzeklachten, zoals vulvovaginale atrofie.

De ontwikkeling van SERMs was een farmacologische mijlpaal. Traditionele oestrogeentherapie verhoogt kankerrisico’s, terwijl anti-oestrogenen het lichaam beroven van oestrogeenbescherming in botten en cardiovasculair systeem. SERMs bieden een middenweg, met gerichte therapeutische voordelen en minder systemische risico’s.

Vanuit doktersstandpunt is patiëntselectie cruciaal. Gebruik hangt af van menopauzestatus, kankerrisicoprofiel, cardiovasculaire voorgeschiedenis en individueel risico op trombo-embolieën of baarmoederkanker. Inzicht in de weefselselectieve werking van SERMs maakt gerichte, op bewijs gebaseerde behandelingen mogelijk, met optimale resultaten en minimale bijwerkingen.

2. Werkingsmechanisme

SERMs werken door zich te binden aan oestrogeenreceptoren (ER’s) in verschillende weefsels. Hun unieke werking ligt echter in de structurele verandering van de receptor na binding. Deze verandering bepaalt of de receptor zich gedraagt alsof hij geactiveerd is door oestrogeen of juist geblokkeerd.

Er zijn twee hoofdtypen oestrogeenreceptoren:

• ERα, vooral aanwezig in borst, baarmoeder, lever en botten.

• ERβ, aanwezig in eierstokken, prostaat, longen, maagdarmkanaal en centraal zenuwstelsel.

Wanneer een oestrogeenmolecuul zich bindt, activeert het genexpressie, wat leidt tot celgroei of metabolische functies. SERMs lijken qua structuur op oestrogeen maar verschillen subtiel, waardoor ze een andere conformatieverandering in de receptor veroorzaken. Dit beïnvloedt de aanhechting van:

• Co-activator-eiwitten, die genexpressie stimuleren, of

• Co-repressoreiwitten, die genexpressie remmen.

Voorbeelden:

• Tamoxifen bindt ERα in borstweefsel, induceert een conformatie die co-repressoren aantrekt ➔ blokkeert zo celdelingssignalen en remt kankergroei.

• In botweefsel rekruteert tamoxifen co-activatoren ➔ stimuleert osteoblastactiviteit en botvorming.

Deze weefselselectieve modulatie verklaart waarom tamoxifen borstkankergroei remt maar tegelijkertijd botdichtheid behoudt. Echter, de agonistische werking in baarmoederweefsel verhoogt het risico op endometriumkanker, wat het belang van inzicht in weefselverdeling en moleculaire interacties benadrukt.

Op vergelijkbare wijze werkt raloxifene als oestrogeenantagonist in borst en baarmoeder maar als agonist in botten, waardoor het osteoporose voorkomt zonder baarmoederkankerrisico.

Op farmacologisch moleculair niveau worden deze weefselspecifieke effecten bepaald door verschillen in receptortypeverdeling, beschikbaarheid van cofactoren en de conformatie die SERMs induceren bij binding. Inzicht hierin stelt artsen in staat om voor elke indicatie de meest geschikte SERM te kiezen, met maximale effectiviteit en veiligheid.

3. Soorten SERMs

SERMs omvatten verschillende klinisch gebruikte middelen, elk met specifieke profielen:

Tamoxifen

Het eerste klinisch goedgekeurde SERM, voornamelijk gebruikt voor de behandeling en preventie van ER-positieve borstkanker. Het werkt als een oestrogeenantagonist in borstweefsel maar als een agonist in botten en de baarmoeder. Tamoxifen vermindert de kans op terugkeer van borstkanker aanzienlijk, maar verhoogt het risico op baarmoederkanker.

Raloxifeen

Goedgekeurd voor de preventie en behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en ter vermindering van het borstkankerrisico. In tegenstelling tot tamoxifen werkt raloxifeen als antagonist in zowel borst- als baarmoederweefsel, waardoor het risico op baarmoederkanker wordt vermeden, terwijl het de beschermende effecten van oestrogeen in botten nabootst.

Toremifeen

Structureel vergelijkbaar met tamoxifen met vergelijkbare werkzaamheid in borstkankerbehandeling, maar wordt minder vaak gebruikt.

Clomifeen (Clomid)

Wordt voornamelijk gebruikt bij vruchtbaarheidsbehandeling om ovulatie op te wekken. Het blokkeert oestrogeenreceptoren in de hypothalamus, waardoor de afgifte van GnRH, FSH en LH toeneemt om ovulatie bij anovulatoire vrouwen te stimuleren.

Bazedoxifeen

Gebruikt voor de behandeling van osteoporose, vaak gecombineerd met geconjugeerde oestrogenen om menopauzeklachten te behandelen zonder het endometrium te stimuleren.

Ospemifeen

Aangewezen voor dyspareunie als gevolg van vulvovaginale atrofie bij postmenopauzale vrouwen. Het werkt als een oestrogeenagonist op vaginale weefsels, waardoor de epitheliale dikte en elasticiteit worden hersteld.

Elke SERM wordt gekozen op basis van klinische doelstellingen en patiëntspecifieke risico’s, waardoor het voor artsen essentieel is om hun farmacokinetiek, weefselselectiviteit en veiligheidsprofielen te begrijpen voordat ze worden voorgeschreven.

4. Klinische toepassingen

4.1 Borstkanker

Tamoxifen blijft de hoeksteen van de behandeling van ER-positieve borstkanker. Het bindt aan oestrogeenreceptoren in borstweefsel en voorkomt dat oestrogeen de groei en deling van kankercellen stimuleert. Tamoxifen vermindert de kans op terugkeer met 40-50% bij vijf jaar gebruik en wordt ook gebruikt voor primaire preventie bij vrouwen met een hoog risico. Raloxifeen heeft een preventieve rol, maar is niet goedgekeurd voor de behandeling van actieve borstkanker.

4.2 Osteoporose

De afname van oestrogeen na de menopauze leidt tot botverlies, waardoor het fractuurrisico toeneemt. Raloxifeen en bazedoxifeen bootsen oestrogeen na in botten, verminderen osteoclastische activiteit en verhogen de botmineraaldichtheid. Klinische onderzoeken tonen aan dat raloxifeen het risico op wervelfracturen met 30-50% vermindert, wat het waardevol maakt voor vrouwen met een hoog osteoporoserisico die bisfosfonaten niet kunnen verdragen.

4.3 Vruchtbaarheid

Clomifeen blijft de eerste keus therapie voor ovulatie-inductie bij anovulatoire onvruchtbaarheid, vooral bij PCOS-patiënten. Door het blokkeren van oestrogeenreceptoren in de hypothalamus verhoogt het de GnRH-pulsatie, wat de ontwikkeling van eierstokfollikels stimuleert.

4.4 Menopauzeklachten

Ospemifeen behandelt vaginale droogheid en dyspareunie, waardoor de seksuele gezondheid verbetert zonder de risico’s van systemische oestrogeentherapie. Bazedoxifeen gecombineerd met oestrogenen beheert vasomotorische symptomen en voorkomt endometriumhyperplasie.

Deze toepassingen benadrukken de veelzijdigheid van SERMs in oncologie, endocrinologie en gynaecologie, met gerichte therapeutische voordelen en minder systemische risico’s.

5. Bijwerkingen en risico’s

Ondanks hun voordelen hebben SERMs aanzienlijke bijwerkingen:

• Opvliegers: door anti-oestrogene effecten in de hypothalamus.

• Trombo-embolische gebeurtenissen: verhoogd risico op DVT en PE, vooral bij vrouwen met cardiovasculaire risicofactoren.

• Baarmoederkanker: tamoxifen verhoogt dit risico vanwege zijn agonistische werking in baarmoederweefsel, waardoor regelmatige gynaecologische controle nodig is.

• Visusstoornissen: zelden gemeld bij gebruik van clomifeen.

• Meerlingzwangerschappen: clomifeen verhoogt de kans op tweeling- of drielingzwangerschappen, wat obstetrische risico’s met zich meebrengt.

Artsen moeten een grondige beoordeling uitvoeren voordat ze SERMs voorschrijven, rekening houdend met de trombotische voorgeschiedenis, het kankerrisicoprofiel en de behandeldoelen van elke patiënt. Patiëntenvoorlichting over symptomen van trombo-embolie (bijv. zwelling van een been, pijn op de borst, kortademigheid) is cruciaal voor vroege detectie en interventie.

6. Recent onderzoek en toekomstige richtingen

Het onderzoek naar SERMs blijft zich ontwikkelen, met als doel het creëren van selectievere verbindingen die minder bijwerkingen hebben en breder inzetbaar zijn.

6.1 Next-generation SERMs

Nieuwe SERMs worden ontwikkeld met:

• Verbeterde weefselspecificiteit, zodat de gunstige oestrogeeneffecten in botten en het cardiovasculaire systeem behouden blijven, terwijl schadelijke effecten in borst- en baarmoederweefsels worden geblokkeerd.

• Verminderde trombo-embolische risico’s, die momenteel een belangrijke beperkende factor zijn voor middelen zoals tamoxifen en raloxifeen.

6.2 SERDs versus SERMs

Een ander onderzoeksgebied richt zich op Selectieve Oestrogeen Receptor Degraders (SERDs), zoals fulvestrant, die anders werken dan SERMs.

• Terwijl SERMs de oestrogeenreceptoren moduleren (activeren of blokkeren), binden SERDs aan deze receptoren en breken ze af, waardoor oestrogeen geen effect meer kan uitoefenen.

• SERDs tonen veelbelovende resultaten bij tamoxifen-resistente borstkankers, wat hoop biedt voor patiënten met een gevorderde ziekte.

6.3 Nieuwe indicaties

Onderzoekers onderzoeken ook de potentiële voordelen van SERMs bij:

• Metabool syndroom en cardiovasculaire ziekten, vanwege de beschermende rol van oestrogeen bij vetstofwisseling en vasculaire gezondheid.

• Neurodegeneratieve ziekten, zoals Alzheimer, waarbij activatie van oestrogeenreceptoren mogelijk een neuroprotectief effect heeft.

• Mannelijke gezondheid, waaronder behandeling van gynaecomastie of als onderdeel van post-cycle therapie bij mannen met hypogonadisme. Dergelijke toepassingen vereisen echter zorgvuldige evaluatie vanwege het verhoogde tromboserisico.

6.4 Klinische onderzoeken

Lopende klinische trials beoordelen:

• Nieuwe SERMs met minimale baarmoederstimulatie, om het risico op endometriumkanker te elimineren.

• SERMs in combinatie met andere gerichte therapieën voor hormoonreceptor-positieve borstkankers.

6.5 Toekomstperspectief

De toekomst van SERMs ligt in precisiefarmacologie: het ontwerpen van moleculen die exact gericht zijn op specifieke receptortypes, weefseldistributies en genetische targets.
Deze vooruitgang zal de rol van SERMs uitbreiden van enkel oncologie en gynaecologie naar preventieve geneeskunde, geriatrie en neurologie, en zou hormoonmodulatietherapieën volledig kunnen transformeren.

7. Veelgestelde vragen (FAQs)

Q1: Zijn SERMs steroïden?

Nee. SERMs zijn niet-steroïde verbindingen. Het zijn synthetische moleculen die oestrogeenreceptoren binden, maar ze worden structureel niet geclassificeerd als steroïdhormonen.

Q2: Verhogen SERMs het oestrogeenniveau?

Nee. SERMs verhogen het oestrogeenniveau niet direct. Ze moduleren het effect van bestaand oestrogeen door het effect afhankelijk van het weefsel te blokkeren of na te bootsen.

Q3: Kunnen SERMs kanker veroorzaken?

Tamoxifen verhoogt het risico op baarmoederkanker door zijn agonistische werking in baarmoederweefsel. Andere SERMs, zoals raloxifeen, stimuleren de baarmoeder echter niet en dragen dit specifieke kankerrisico niet. Alle SERMs vereisen echter een passende risicobeoordeling en monitoring.

Q4: Zijn SERMs veilig tijdens zwangerschap?

Nee. SERMs zijn gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. Clomifeen wordt gebruikt om ovulatie op te wekken maar wordt gestopt zodra conceptie heeft plaatsgevonden. Andere SERMs kunnen schadelijk zijn voor de foetus indien tijdens zwangerschap gebruikt.

Q5: Worden SERMs gebruikt bij mannen?

SERMs zoals tamoxifen en clomifeen worden soms bij mannen gebruikt voor:

• Behandeling van gynaecomastie (tamoxifen).

• Onvruchtbaarheidsbehandeling door stimulatie van gonadotrofine-afgifte (clomifeen).

Off-label gebruik vereist echter consultatie met een endocrinoloog om veiligheid en effectiviteit te waarborgen.

Deze FAQ’s helpen misvattingen bij patiënten en studenten te verduidelijken en ondersteunen geïnformeerde besluitvorming bij behandelplanning.

8. Conclusie

Vanuit doktersstandpunt vertegenwoordigen SERMs een farmacologisch succesverhaal, omdat ze de kloof overbruggen tussen pure oestrogeentherapie en complete oestrogeenblokkade. Ze bieden weefselselectieve modulatie, waardoor clinici kunnen:

✔️ Borstkanker effectief behandelen zonder systemische oestrogeendeprivatie.
✔️ Osteoporosefracturen voorkomen bij postmenopauzale vrouwen zonder gebruik van steroïden of directe oestrogenen.
✔️ Ovulatie opwekken bij onvruchtbare vrouwen, wat hoop op conceptie herstelt.
✔️ Vaginale gezondheid verbeteren bij menopauzale vrouwen zonder risico’s van systemische hormoontherapie.

Toch zijn SERMs niet zonder risico’s. Trombo-embolische gebeurtenissen, opvliegers en weefselspecifieke kankerrisico’s blijven belangrijke overwegingen. Patiëntselectie, basisonderzoek en continue monitoring zijn cruciaal om maximale therapeutische voordelen te behalen en bijwerkingen te minimaliseren.

Laatste reflectie

Voor artsen geldt: inzicht in de farmacodynamiek, receptorselectiviteit en weefselspecifieke acties van elke SERM stelt hen in staat therapieën optimaal aan te passen aan individuele patiënten.
Hun ontdekking heeft de behandeling van kanker, vrouwengezondheid en vruchtbaarheid getransformeerd, waardoor SERMs essentiële instrumenten in de moderne geneeskunde zijn geworden.

De toekomst belooft nog meer gerichte SERMs, die mogelijk worden ingezet bij metabole, cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten, waardoor hun nalatenschap als de slimme strijders van hormoonmodulatietherapie verder wordt versterkt.

Referenties  

1. Cancer Research UK – Tamoxifen
   https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancer-in-general/treatment/hormone/tamoxifen

2. National Cancer Institute – Raloxifene Hydrochloride
   https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/raloxifene-hydrochloride

3. UpToDate – Overview of Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)
   https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-serms-pharmacology-clinical-use-and-side-effects

4. PubMed – SERMs: Mechanisms of Action and Clinical Use
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18426438/

5. American Cancer Society – What is Tamoxifen?
   https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/hormone-therapy/tamoxifen.html

6. NIH – Clomiphene Citrate for Ovulation Induction
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279054/

7. Mayo Clinic – Ospemifene (Osphena) Uses and Side Effects
   https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/ospemifene-oral-route/description/drg-20058979

8. FDA – Bazedoxifene Product Information
   https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/022247s000lbl.pdf

9. Breastcancer.org – SERMs for Breast Cancer Treatment
   https://www.breastcancer.org/treatment/hormonal/serms

10. Endocrine Society – SERMs in Osteoporosis Management
    https://academic.oup.com/jcem/article/87/3/1239/2845986